Magyar gyógyszerjelölt hozhat új irányt több autoimmun betegség, köztük az atópiás dermatitisz kezelésében

Ha egy nem szakmabelinek kellene elmagyarázni, mivel foglalkozik a VRG Therapeutics, hogyan írná le a cég tevékenységét?

Olyan új típusú gyógyszereken dolgozunk, amelyek pontosabban tudnak beavatkozni egy-egy betegség működésébe. A miniproteinek apró fehérjék: kisebbek, mint például az antitestek, de nagyobbak és összetettebbek, mint a hagyományos kis molekulájú gyógyszerek.

Ez azért előny, mert jól tervezhetők, és elég nagy felületen kapcsolódnak a célpontjukhoz ahhoz, hogy pontosan hassanak. Főleg olyan fehérjéket vagy sejtszintű mechanizmusokat keresünk, a gyógyszerfejlesztésben ezeket hívjuk célpontoknak, amelyeket a hagyományos gyógyszerekkel nehéz pontosan elérni. Ilyenek például az ioncsatornák, a sejtek működésében fontos szerepet játszó apró "kapuk". Ezekből sok hasonló van a szervezetben, ezért, ha egy gyógyszer nem elég pontos, könnyen máshol is hathat, mint ahol szeretnénk, és ebből eredhetnek a mellékhatások.

Az egyik fontos célpontunk a Kv1.3 nevű ioncsatorna, amely bizonyos autoimmun és krónikus gyulladásos betegségekben játszik szerepet. Ilyen például a gyulladásos bélbetegség, az atópiás dermatitisz, a reumatoid artritisz vagy a szklerózis multiplex.

A célunk nem az, hogy általánosan visszafogjuk az immunrendszert, ahogy sok ma használt terápia teszi, hanem hogy csak azokat az immunsejteket befolyásoljuk, amelyek a tartós gyulladás fenntartásában részt vesznek. Ebben van a legnagyobb lehetőség: pontosabb, kevesebb mellékhatással járó terápiák felé elmozdulni.

A folyamat mely pontján lép be a mesterséges intelligencia, és miben segít leginkább?

Nálunk a fejlesztés a számítógépes tervezéssel kezdődik. Mielőtt bármit legyártanánk vagy laborban kipróbálnánk, először modellek és AI-alapú eszközök segítségével megtervezzük az első lehetséges gyógyszerjelölt molekulákat. Ezt hívják in silico szakasznak.

Ezután jönnek az első laboratóriumi vizsgálatok. A VRG nagyjából 600 négyzetméteres laborjában fehérjékkel és sejtekkel dolgozunk, és azt nézzük meg, hogyan viselkednek a számítógépen megtervezett molekulák valós kísérleti körülmények között. Később állatmodellben is vizsgálni tudjuk a hatékonyságot és a biztonságosságot.

Az AI legnagyobb ereje ma nem az, hogy kiváltja a laboratóriumi munkát, hanem hogy jobb kiindulópontot ad. Kevesebb, de jobb minőségű jelöltet viszünk tovább a drága és időigényes kísérletes rendszerekbe. A korábbi várakozásokkal szemben ma már látszik, hogy a számítógép nem tervez kész gyógyszert, a laboratóriumi bizonyítás továbbra is megkerülhetetlen.

A gyorsulás viszont látványos. Korábban az ötlettől az állatkísérletes kipróbálásig nagyjából 2,5-3 év kellett, ma ezt ideális esetben egy év alá, extrém esetben akár hat hónap körüli időre is le lehet vinni. Emellett a saját kísérletes adatainkkal folyamatosan javítani tudjuk a rendszert, látjuk, melyik molekula kötődik vagy oldódik jól, és ezeket az információkat visszacsatoljuk a következő tervezési körbe.

Fontos mérföldkőnek tűnik, hogy az osztrák AOP Health nemzetközi partnerként bekapcsolódott a Kv1.3 ioncsatornát célzó gyógyszerjelölt továbbfejlesztésébe. Belülről ez mit jelent a VRG számára?

Nálunk az üzletfejlesztésnek két fő iránya van: a befektetők bevonása és a nagy gyógyszeripari vagy biotech partnerségek építése. A befektetők a növekedéshez szükséges tőkét adják, egy gyógyszeripari partner viszont közös fejlesztést, később akár licencmegállapodást is jelenthet, vagyis azt, hogy egy nagyobb szereplő viszi tovább a projektet és juttatja el a piacig.

Az AOP Health bekapcsolódása ezért nemcsak pénzügyi szempontból fontos, hanem szakmai visszaigazolás is. Amikor egy gyógyszeripari partner azt mondja, hogy ebben lát akkora potenciált, hogy akár az ő gyógyszere lehet belőle a piacon, az egészen más szintű jelzés. Egy ilyen partnerség a befektetők felé is sokat számít, láthatóbbá és hitelesebbé teszi a céget, és részben csökkenti is a technológiai kockázatot a szemükben.

Hol tart most a Kv1.3 ioncsatornát célzó gyógyszerfejlesztési program, és mi kell még ahhoz, hogy a jelöltet először emberben is kipróbálhassák?

A fejlesztés most az emberi kipróbálás előtti szakasz végén jár, és ezt már az AOP Health-szel közösen visszük tovább. Korábban bizonyítottuk, hogy autoimmun betegségekben lehet terápiás potenciálja, az AOP-nak pedig erősebb ritkabetegség-fókusza van, ezért most azt vizsgáljuk, mely ritka betegségekben lehetne a legjobb helye ennek a gyógyszerjelöltnek.

Ahhoz, hogy a gyógyszerjelöltet először emberben is ki lehessen próbálni, még két fontos területet kell végigvinni. Az egyik a gyártási és minőség-ellenőrzési háttér kidolgozása. Meg kell teremteni annak feltételeit, hogy a molekulát a humán vizsgálatokhoz szükséges, megfelelő és reprodukálható minőségben lehessen előállítani. A másik a toxikológiai vizsgálatok sora, amelyekkel azt vizsgáljuk, hogy a gyógyszerjelölt kellően biztonságos-e ahhoz, hogy emberben is kipróbálják. Ha ezek az adatok összeállnak, be lehet adni az adatcsomagot a hatóságnak, amely eldönti, indulhat-e az első klinikai vizsgálat.

Ha minden jól halad, milyen út vezet az első humán vizsgálatokon át addig, hogy egy ilyen gyógyszer valóban eljusson a betegekhez?

Ha a hatóság rábólint az adatcsomagra, először kisszámú egészséges önkéntesen próbálhatjuk ki a gyógyszerjelöltet, elsősorban biztonságossági szempontból. Ha ez rendben van, később már betegeken vizsgálják, látszik-e a várt hatás, végül pedig nagyobb betegszámon is bizonyítani kell, hogy a gyógyszer működik és biztonságos. Ez még optimális esetben is több év.

Ez a gyógyszerfejlesztés szépsége és nehézsége egyszerre: minden a következő kísérlettől függ.

Lehet egy projekt nagyon ígéretes az emberi kipróbálás előtti szakaszban, és mégis előfordulhat, hogy később olyan probléma jön elő, amit korábban semmi nem jelzett. Ezért ez mindig nagy türelemjáték és nagy kockázat is.

Egy nemzetközi partnerség azt mutatja, hogy magyar háttérből is lehet nemzetközileg látható biotech fejlesztést építeni. De mennyire adott ehhez itthon az ökoszisztéma? Mi segíti, és mi nehezíti ma Magyarországon egy gyógyszerfejlesztő cég növekedését?

A VRG története a 2010-es évek második felében indult: két magyar orvos szeretett volna gyógyszerfejlesztő csoportot létrehozni. Először pályázati forrásból, kisebb projektként kezdődött az egész, de hamar látszott, hogy ha ebből nemzetközileg is versenyképes cég lesz, akkor a jó kutatási háttér önmagában kevés. Kell mellé gyógyszeripari tapasztalat, menedzsmenttudás és üzleti gondolkodás is.

Magyarország ebből a szempontból nem áll rosszul: van gyógyszeripari múltunk, vannak nagy cégeink, mint a Richter vagy az Egis. A szakemberpiac viszont nagyon szűk.

Kevés a tapasztalt gyógyszerfejlesztési menedzser, akiből egy startup könnyen építkezhetne, és itthon nagyobb személyes kockázat egy biztos vállalati közegből átmenni egy kis biotech céghez.

A másik nagy kérdés a tőke. A gyógyszerfejlesztés nagyon pénzigényes és kockázatos: egy sikeres gyógyszer később óriási bevételt hozhat, de addig rengeteg pénzt kell beletenni úgy, hogy végig ott van a bukás lehetősége.

Itthon nem feltétlenül az a gond, hogy nincs tőke, inkább az, hogy ehhez a kockázati szinthez ritkán társul elég nagy kockázatvállalási kedv.

Amikor új fejlesztési irányt választanak, mi alapján döntik el, hogy melyik betegség vagy célpont éri meg a munkát?

Amikor új projektet indítunk, azt mindig egy elég hosszú kiválasztási folyamat előzi meg. Először azt nézzük meg, hogy egy adott terápiás területen mekkora a kielégítetlen orvosi igény, van-e olyan betegcsoport, ahol a mai kezelések nem elég hatékonyak, túl sok mellékhatással járnak, vagy egyszerűen nincs igazán jó megoldás. Emellett végiggondoljuk azt is, hogy az adott célpont mennyire illeszkedik a mi miniprotein-platformunkhoz. Ha például már van rá egy jól működő kis molekulájú gyógyszer, amely előrehaladott fejlesztési fázisban van, akkor nekünk sokkal nehezebb lenne valódi versenyelőnyt mutatni.

Ezért a döntés egyszerre tudományos és üzleti kérdés. Megnézzük, hogy biológiailag mennyire megalapozott a célpont, mennyire támadható miniproteinnel, mekkora betegpopulációt érinthet, és hogy a jelenlegi terápiákhoz képest tudnánk-e érdemi előrelépést adni.

Ez nem úgy néz ki, hogy valaki bedob egy jó ötletet, és másnap elindítjuk a projektet, először akár százas nagyságrendű célpontlistából indulunk, majd ezt fokozatosan szűkítjük.

Ebbe a folyamatba külső szakértőket is bevonunk, sokat beszélgetünk, ütköztetjük a tudományos és üzleti szempontokat, és így szűkítjük le a listát először néhány igazán ígéretes célpontra, végül arra az egy-kettőre, amellyel ténylegesen elindulunk.

Az autoimmun és gyulladásos betegségek mellett több más fejlesztési irány is kinőtt a VRG környezetéből. Milyen projekteken dolgoznak még, és hogyan dől el, hogy egy technológiát a VRG-n belül vagy inkább külön cégben érdemes továbbvinni?

Van még két olyan irány, amit külön cégben viszünk tovább. A CREATe Therapeutics olyan génterápián dolgozik, amelyet egy gyógyszerszerű molekulával lehetne ki- és bekapcsolni. Ez azt jelenti, hogy a bejuttatott terápiás gén nem működik folyamatosan, hanem csak akkor aktiválódik, amikor erre a kapcsolóként működő molekula jelet ad. Ezzel főleg központi idegrendszeri betegségekben lehetne nagyon pontosan beavatkozni, akár egy meghatározott agyterületen vagy sejtcsoportban. Ilyen terület lehet például a gyógyszerrezisztens fokális epilepszia, vagyis az epilepszia olyan formája, amely a gyógyszerekre nem reagál jól, és az agy egy meghatározott területéről indul, de a technológia elvben más, jól körülhatárolható idegrendszeri működészavaroknál is érdekes lehet.

A másik külön irány a Novamigra, amely migrénmegelőzésre fejleszt gyógyszerkombinációt. Itt két ismert hatóanyagtípusról van szó, amelyek külön-külön csak mérsékeltebb hatást mutattak, együtt viszont a saját eredményeink alapján egymás hatását erősíthetik. Vagyis nem egyszerűen összeadódik a hatásuk, hanem annál erősebb lehet. Ez azért fontos, mert a migrén rengeteg embert érint, és sok beteg ma sem reagál megfelelően a meglévő megelőző kezelésekre. A Novamigra VRG-145 nevű programja már az első humán vizsgálatok előkészítésénél tart.

A VRG-n belül a miniprotein-platform is tovább bővül, olyan gyulladásos folyamatokat célzunk, amelyeknél szintén az lenne a cél, hogy ne az egész immunrendszert fogjuk vissza, hanem pontosabban avatkozzunk be. Emellett gondolkodunk idegrendszeri gyulladásos betegségekben is, ehhez olyan miniproteinekre lenne szükség, amelyek át tudnak jutni az agyat védő természetes szűrőrendszeren, az úgynevezett vér-agy gáton. Azért döntöttünk úgy, hogy ezeket a fejlesztéseket külön struktúrákba szervezzük, mert nagyon eltérő technológiákról és befektetői logikáról van szó.

Ami egy befektetőt vagy gyógyszeripari partnert érdekel a miniproteinekben, nem biztos, hogy ugyanúgy érdekli a génterápiában vagy a migrénprofilaxisban.

Ahogy tapasztalt gyógyszeripari menedzsereket vontunk be, ők is hoztak saját ötleteket és projekteket, amelyek önmagukban ígéretesek voltak, de nehezen fértek volna bele egyetlen, egységes stratégiai irányba. Így külön cégekben, külön fókuszokkal lehet őket a leghatékonyabban továbbépíteni.

A cikk megjelenését a VRG Therapeutics támogatta.

Címlapkép forrása: Portfolio