A magyar betegeket a világon az elsők között vonhatják be génterápiás látásvisszaállító vizsgálatokba (Interjú)

Roska Botond az elmúlt pár alkalommal tett nyilatkozataiban említette meg a neved, mint az intézet fontos szereplője, de még mielőtt előreszaladnánk, hogy mivel is foglalkozol Bázelben, nagyon kíváncsi vagyok a szakmai múltadra.

György Bence: A Semmelweis Egyetemen végeztem általános orvosként, és itt kezdtem el PhD-zni molekuláris genetikából Buzás Edit professzorasszony laboratóriumában. Sejteredetű extracelluláris vezikulákkal foglalkoztam, és kezdettől fogva az érdekelt, hogyan lehet a sejtekbe valamilyen genetikai anyagot bevinni, amivel működésüket megváltoztathatjuk. A génterápianak ez az egyik legnehezebb kérdése. Ez olyan, mint ahogy

a háborúhoz pénz, pénz és pénz kell, a génterápiához ’delivery, delivery, delivery’, vagyis hatékony bejuttatásra van szükség.

A sejteredetű vezikulák azért keltették fel az érdeklődésemet, mert ezekről kimutatták, hogy természetes módon genetikai információt képesek átvinni egyik sejtből a másikba. Ezzel a területtel foglalkoztam öt éven keresztül, majd miután megszereztem a PhD fokozatomat, a Harvard Egyetemre kerültem, Bostonba. Itt elsősorban a génterápia két vetületére fókuszáltam feladataim során. Az egyik továbbra is a genetikai információ bejuttatásának kérdésköre volt, így kerültem a vírusvektorokkal kapcsolatos kutatások területére. A vírusvektorok és a vezikulák kombinációjából új típusú vektorokat hoztunk létre, ami alapján egy céget is alapítottunk. A másik terület, amin

hosszú éveken át dolgoztam, a precíz génszerkesztésen alapuló módszerek voltak.

Itt azt a kérdést vizsgáltuk, hogyan tudjuk a DNS 3,2 milliárd bázispárjából azt az egyet megcélozni és megváltoztatni, amelyik betegséget okoz. Amikor a humán genom projekt befejeződött a kétezres évek elején, akkor az emberiség elmondhatta, hogy sikeresen leolvasta a genetikai kódot, és körülbelül most tartunk ott, hogy ezt át is tudjuk írni. Ez azt jelenti, hogy kicserélünk, beszúrunk vagy kitörlünk egy bázist – pontosan úgy mintha egy szöveget szerkesztenénk, illetve helyesírási hibákat javítanánk.

A precíz génszerkesztés egy izgalmas terület, ami most kezd lendületesen fejlődni.

Ezek után hogyan kerültél Bázelbe?

Már a bázeli intézet megalapítása előtt is ismertem Roska Botond eredményeit. Látva a genetikai terápiás módszerek óriási fejlődését Bostonban, leginkább az kezdett el érdekelni, hogy ezeket a módszereket hogyan tudjuk átfordítani a hasznosság nyelvére, és a klinikumot megcélozni. Roska Botond felismerte, hogy az alapkutatás és a klinikum legszorosabb kapcsolata vezethet el ahhoz, hogy a lehető legsikeresebben ültessük át az alapkutatás eredményeit a gyakorlatba. Ez az ami engem megfogott, így most a bázeli intézetben én vezethetem ezeket a transzlációs kutatásokat.

Pontosan miből áll ez a transzlációs folyamat?

A lényege, hogy megfejtsük: hogyan visszük át az alapkutatási koncepciót a betegágy mellé. Ez egy nagyon komplex feladat, ami számos buktatót rejt. Ebbe beletartozik, hogy betegségmodelleken vizsgáljuk sikeres volt-e a génbevitel, a genetikai hiba kijavítása, vagy éppen sikerült-e a funkciót visszaállítani? Tehát a génterápiás eljárások megtervezése, a modellek beállítása, jellemzése, a vírusvektorok tervezése, gyártásának előkészítése a feladatom, de hozzá tartozik a klinikai kutatás is. Ez azt jelenti, hogy

a kezelendő betegeket alaposan jellemeznünk kell különböző klinikai vizsgálómódszerekkel, pontosan ismernünk kell, hogy mi okozza a betegséget, tudnunk kell milyen betegcsoportot fogunk tudni kezelni,

végül pedig, hogy hogyan fogjuk tudni mérni a kezelés után az eredményességet.

És itt érkezünk el újra Botond legutóbbi mondataihoz, mert amikor a betegeken történő vizsgálatokról beszélt a legutóbbi előadásában, és a budapesti terveiről, akkor említette meg a neved. Milyen tervekkel rendelkeztek Magyarországra vonatkozóan, lehet erről részleteket elárulni?

Budapesten nagyon sok komoly alap- es transzlációs kutatás zajlik Szabó Arnold, Semmelweis Egyetemen működő laboratóriumával együttműködésben. Jelenleg is folyamatosan tesztelünk emberi eredetű retina tenyészeteken különböző génterápiás módszereket. Kijelenthetjük, hogy Magyarország ezen a területen világelső. Ezek a kísérletek lehetővé teszik, hogy közvetlenül humán szöveten tudjuk kipróbálni a modern genetikai módszereken alapuló új eljárásokat. Emellett azt tervezzük, hogy

a Semmelweis Egyetem Szemészeti Klinikájának bevonásával megteremtjük a lehetőséget arra Magyarországon, hogy magyar betegeket vonhassunk be az általunk vezetett génterápiás vizsgálatokba.

Ehhez meg kell találni a kezelendő betegeket, rendszerezni kell az adataikat, illetve a legkorszerűbb klinikai vizsgálómódszerek sorával kell megvizsgálni őket. Svájcban felépítettünk egy olyan adatbázist, ami a genetikai eredetű vakságban szenvedő betegek adatait tartalmazza. Ebben több száz beteg minden paramétere megtalálható, az adatbázis könnyen kereshető, és ez alapján tudjuk, hogy melyik génterápiás módszer lesz alkalmazható az adott beteg esetében. Hasonlót tervezünk Magyarországon is létrehozni. Ennek részét képezi a genetikai diagnosztika, vagyis, hogy a betegekről részletes genetikai vizsgálati eredmény is rendelkezésre álljon. A bázeli intézetünkben működik egy genetikai laboratórium, ami világelső a szemészeti betegségek genetikájának leírásában. A genetikai vizsgálat célja, hogy pontosan megállapítsuk, milyen genetikai eltérések hogyan járulnak hozzá a betegség kialakulásához. Erre azért van szükség, mert a génterápiás módszerekkel csak akkor lehet kezelni a betegeket, ha a pontos genetikai diagnózis már megszületett.

Amennyiben a magyar betegpopuláció adatait sikerül pontosan felvenni és szisztematikusan, egy adatbázisba rendezni, úgy a magyar betegeket a világon az elsők között lehet majd génterápiás klinikai vizsgalatokba is bevonni.

Ebben a betegbevonási, megtalálási folyamatban kinek milyen szerepe van, a kezelőorvos áll a középpontban?

Igen, a kezelőorvosok állnak a középpontban, nagyon szoros együttműködésünk van a Semmelweis Egyetem Szemészeti Klinikájával, Prof. Dr. Nagy Zoltán Zsolttal. A kezelőorvosok mellett pedig ott vannak a betegsegítő szervezetek, Magyarországon ilyen a Magyar Vakok és Gyengénlátók Országos Szövetsége, a Retina Magyarországért Egyesülete és a Siketvakok Országos Egyesülete is. Rajtuk keresztül is nagyon sok beteget tudunk elérni, az ilyen szervezetek szerepe meghatározó.

Ezen a ponton elérkezünk egy nagyon érzékeny területre, vagyis a betegek és a vizsgálatokba később potenciálisan bevonható betegek várakozásainak menedzseléséhez. Hogyan lehet ezt kezelni? Hogyan tudjátok kezelni a megkereséseket?

Valóban, ezen a területen nagyon óvatosnak kell lenni és fokozatosan, lépesről lépesre haladunk. Sokan keresnek meg bennünket Magyarországról is, főleg, amikor Roska Botond bekerül a hírekbe. Ezekkel az érdeklődőkkel is tartjuk a kapcsolatot, hogy tájékoztathassuk őket, ha valamilyen klinikai vizsgálat elérhetővé válik számukra. Roska Botond kutatásairól szóló sajtóhíreknek és azok pontos megfogalmazásának nagy jelentősége van. Mert való igaz, hogy amit Roska Botond például legutóbb bejelentett, vagyis hogy egy öröklődő retinabetegségben szenvedő, vak embernek visszaadták részben a látását, még soha senkinek nem sikerült, és ez egy áttörő tudományos eredmény. De tudni kell azt is, hogy ezek után egyre több más okból vakságban szenvedő beteg nagy várakozással tekint arra, hogy ő is visszakapja a látását. Sajnos, a diagnózis függvényében ez jelenleg nem mindig lehetséges. Emellett a látás, mint érzékszervi funkció is nagyon bonyolult. Létezik fényérzékelés, a tájékozódáshoz elegendő látás, színlátás, kontrasztok látása, olvasáshoz szükséges látás vagy a mozgás észlelése. Hogy pontosan a látás melyik aspektusát milyen mértekben kaphatja vissza az adott beteg a speciális terápia által, az már sokkal bonyolultabb kérdés.

Hogy áll a magyarországi centrum kialakítása?

A leendő magyarországi centrumnak az évek óta sikeresen működő kutatási együttműködésünk képezi az alapját. Ebben Szabó Arnold szerepe kiemelkedő, ő fejlesztette ki azt a világon egyedülálló módszert, amivel az emberi retina hosszabb ideig életben tartható, és így laboratóriumi körülmények között is vizsgálható. A magyarországi kollaborációban hasonlóan fontos szerepe lesz a klinikai oldalnak is. A betegek megfelelő kutatási programokba való bevonását a Semmelweis Egyetem Szemészeti Klinikájával közösen tervezzük megvalósítani.

Úgy érezzük, hogy Magyarországon minden lehetőség rendelkezésre áll, beleértve a jól képzett szakembereket, és a támogató szabályozási környezetet is.

Ezek nélkülözhetetlenek ahhoz, hogy egy nemzetközi klinikai vizsgálatot sikeresen végig lehessen vinni.

Ilyen esetekben a magyar betegek más betegekkel is versenyeznek, milyen országokkal vagytok kapcsolatban?

Amerikával nagyon jó kapcsolataink vannak. Ott több centrummal - Miami, San Francisco, Pittsburgh – is együttműködünk, de Szingapúrral és Kínával is dolgozunk, így például az egyik legnagyobb kínai intézettel Pekingben. Emellett számos európai országgal is természetesen. De a magyar helyzet különleges, mert szándékaink szerint

Budapesten egy olyan kollaborációt szeretnénk megvalósítani, ahol a transzlációs kutatások számos aspektusa egyedülálló módon kiépülhet.

Egyes kutatások esetében milyen időtávokról beszélünk? Csak mert legutóbb, amit Botond bemutatott, az egy 2005-ben indult kutatás, vagyis 15 éves időtávról beszélünk, vagy inkább 5-10 év?

Szerencsére ezen a téren is fejlődik, gyorsul a világ. Példaként hadd említsek néhány számot az amerikai gyógyszerügyi hivataltól. Ők azt jósolják, hogy 2025-re az új gyógyszerek 40 százaléka gén- és sejtterápián fog alapulni. Ha arra gondolunk, hogy most több, mint 1000 klinikai vizsgálat folyik a génterápia területén, láthatjuk hogy a transzlációs folyamatok is kezdenek felgyorsulni. Az első génterápia 27 évig tartott, mire eljutott a betegekhez. Most már többet tud a világ arról, hogy milyen lépéseken kell végigmenni a sikeres klinikai bevezetéshez, tudjuk, hogy nagyon fontos, hogy a terápiát mar a kezdeti fejlesztési stádiumban humánszöveten is vizsgáljuk. Nagyon fontos a transzlációnál, hogy már a folyamat legelején legyen tervünk arra, hogy pontosan milyen klinikai haszna lesz annak az eljárásnak, amin dolgozunk. Régen nagyon lassan, lépésről lépésre történt a transzlációs folyamat: az ember először kipróbálta az új módszert egy sejtvonalon, ha az jól működött, esetleg egy egéren is kipróbálta, végül pedig eljutott oda, hogy egy nagyobb állatmodellen is történjenek vizsgálatok. Az intézetünkben, ha bármilyen új ötlet vagy módszer felmerül, kipróbáljuk hogy működik-e laboratóriumban tenyésztett humán retinán. Így pedig nagyon le lehet rövidíteni a fejlesztési folyamatot. Ha nem működik a kezelési módszer humán szöveten, akkor jobban át kell gondolni, hogy érdemes-e egyáltalán egerekben tesztelni?

A koronavírus-járványnak volt hatása a munkátokra? Érzitek még ezt a hatást, amikor forrást gyűjt az intézet egy új kutatásra?

Fordítsuk át a kérdést arra, hogy milyen hatással volt maga a járvány és a védőoltás-megoldások a génterápia területére. A COVID ellen hatásos két legújabb technológiájú vakcina tulajdonképpen genetikai terápián alapul, hiszen nukleinsavat, RNS-t, juttatunk az emberi szervezetbe. Ezek nagy előnye, hogy nagyon könnyű őket tervezni. Jelenleg a delta mutáns az elterjedt, ha viszont holnap jönne az ’epszilon mutáns’, arra csupán néhány hét lenne kifejleszteni egy RNS-en alapuló új vakcinát. Ha a vírus szekvenciája ismert, abból nagyon könnyű laboratóriumi körülmények között a vakcinát elállítani, a gyártósor pedig már adott. Inkább az tart hosszabb ideig, hogy a hatóságok bevizsgálják, hogy az új vakcina is biztonságos és hatékony. A génszerkesztésen alapuló terápiákat is hasonlóan kell elképzelni. Ugyanígy mondhatjuk, hogy

ha egy terápia az egyik szembetegségben működőképes, akkor a másikban is hatékony lehet. Ez olyan, mint egy vadászbombázó, amit nagyon sokáig tartott kifejleszteni, de a bombákat nagyon gyorsan ki lehet rajta cserélni.

Most azt a korszakot éljük, amikor a világ hozzászokik ezeknek a nukleinsav-alapú terápiáknak az alkalmazásához. A szabályozási környezet, és infrastruktúra - beleértve a gyártást is - pedig alkalmazkodik ehhez a folyamathoz. Ezt pedig összességében a COVID járvány nagy mértékben segítette.

A transzlációs folyamatban hol jön a képbe a konkrét termék, terápia kifejlesztése, ezen a ponton milyen szereplők jönnek a képbe, befektetők, gyártók?

Az ember az akadémiai kutatás területén szabadon dolgozhat, nálunk az egyetlen kérdés, hogy tudományosan működik-e módszer, illetve, hogy mi a betegek érdeke. Természetesen a hasznosíthatóság nagyon fontos, hiszen a végén a társadalomnak hasznos módszert akarunk a kezébe adni. Ha valami hasznos, annak pedig van pénzügyi értéke. Ebben a folyamatban előbb-utóbb eljutunk arra a pontra, amikor el kell kezdeni ipari szereplőkkel tárgyalni. Ugyanis egy ponton túl már csak az ipari szereplők tudják továbblendíteni a fejlesztést. Hiszen ha az ember jól összerakta a módszert az elején, egy idő után már más kérdéseket kell megoldani, ilyen például a finanszírozás, a pénzügyi megtérülés kérdése, a szabályozási környezet, a menedzsment stb. Ezen a ponton a kutatók általában céget alapítanak, és a kis cég elviszi egy további pontig a fejlesztést, majd ezt a kis céget végül általában megvásárolja egy nagy gyógyszercég. Csak ezeknek az óriási ipari szereplőknek van megfelelő infrastruktúrájuk arra, hogy egy úgynevezett fázis III vizsgálatot lefuttassanak. Ez az a fázis, amely, ha sikeres, a gyógyszer engedélyezéséhez vezet.

A bázeli intézet a fejlesztést melyik pontig tudja elvinni?

A lényeg az, hogy mi

szeretnénk ezt a folyamatot elvinni addig a pontig, amíg az első néhány beteg megkapja a kezelést.

Génterápia eseten ezt úgy hívják, hogy fázis Ib/IIa vizsgálat. A klasszikus értelmezésben a fázis I vizsgalat kizárólag a biztonságosságot vizsgálja egészséges embereken. Mivel azonban a génterápiát általában egészséges önkénteseken nem tesztelik, ezért a fázis Ib/IIa vizsgálat az első, amelyik a génterápiát emberben teszteli, itt már eleve betegeken vizsgáljak a biztonságosságot. A Roska Botond által néhány hete bemutatott látásvisszaállító terápia is fázis Ib/IIa vizsgálat volt. Ebből az derült ki, hogy biztonságos a terápia, de nem ez okozta a fokozott média érdeklődést, hanem az, hogy már ebben a korai fázisban hatásosságot is ki lehetett mutatni. Ha ez a kezdeti fázis lezajlik, utána a fázis IIb vizsgalatban már egyértelműen cégek veszik át a folyamat irányítását. Egyre több emberen kell tanulmányozni a hatásosságot, egyre bonyolultabb a szabályozó környezet, de maga a gyógyszerfejlesztés lényegi része már lezajlott, a gyógyszeren ilyenkor már nem lehet változtatni.

Címlapkép: A bázeli Molekuláris és Klinikai Szemészeti Intézet. Forrás: IOB